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早產相關的高敏感性預測因子篩選

時間:2019-07-23 來源:暨南大學學報(自然科學與醫學版) 作者:付錦嫻,陳友鵬,陳新 本文字數:7351字

  摘    要: 早產是導致圍生兒死亡及新生兒疾病的重要因素, 是臨床工作中頻繁出現的挑戰與難題.影響早產的因素眾多, 生理或心理因素、先天或后天因素都可能在妊娠過程中引致早產.早產的機制更復雜, 可能與炎癥機制、內分泌系統的調節、母體基因背景等有關.目前臨床上預測早產的手段較為局限, 綜合早產的病因機制及預測因子, 查找更多的早產預測因子, 為早產的診斷與防治提供依據.

  關鍵詞: 早產; 免疫失衡; 炎癥; 蛻膜早衰; 預測因子;

  Abstract: Premature birth is a highly risk factor for perinatal death and neonatal diseases. It is a challenge and problem in the clinic. There are many factors affecting preterm birth, such as physical and psychological factors, congenital and acquired diseases. The pathogenesis of preterm birth is complicate, and may be related to inflammation and infection, dysregulation of endocrine system, genetic background, and so on. The methods for predicting preterm birth are limited now. This review has been summarized the etiology and predictors of preterm birth in order to find out the predictors of preterm birth for diagnosis and prevention.

  Keyword: preterm birth; immune imbalance; inflammatory; decidua; predictor;

  早產是全球導致新生兒病死的首要原因, 對兒童視聽力、神經系統發育及行為等產生長遠影響, 也增加成年期心血管疾病和代謝綜合征等發生的風險[1].2010年全球有1 490萬早產兒, 發生率為5%~18%, 其中100萬早產兒發生死亡[2].由于地域、種族的差異, 早產發生率存在差別.隨著我國二胎生育政策的實施, 高齡產婦有所增多, 早產兒的發生率呈上升趨勢.

  在我國, 妊娠滿28周以上而不足37周的分娩稱為早產.早產按病因分為自發性早產和醫源性早產, 后者是因為妊娠合并癥或并發癥, 需要提前人工終止妊娠[3].

  早產是一個復雜的綜合征, 宮內局部或全身感染、子宮病理性擴張、宮頸口松弛、蛻膜出血、胎膜早破以及各種妊娠激素水平或免疫異常等多種因素, 均可參與早產的發生[4].早產發生的高危因素有高齡或低齡孕婦、早產史、低收入、低教育程度、抑郁或精神緊張、吸煙和感染等[3].綜合近年來國內外對早產的早期預測因子取得的一些進展作此綜述.

  1、 免疫失衡與炎癥因子

  1.1、 細胞免疫

  母嬰細胞免疫交互作用在早產發生中起著非常重要的作用, 但是其具體機制尚不清楚.與早產相關的免疫機制有[5]:①NKT細胞、樹突狀細胞等抗原識別呈遞作用以及中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞等先天免疫細胞和T、B淋巴細胞的激活, 增加免疫細胞的遷移能力; ②蛻膜組織通過釋放CXCL10、CXCL8、CCL2和CCL5等炎性趨化因子, 主動募集活化細胞; ③母胎界面的白細胞浸潤, 致母胎免疫微環境促炎反應.由于感染、無菌性炎癥、緊張壓力等因素的作用, 觸發炎癥途徑的激活, 從抑炎到促炎的母胎免疫微環境轉變, 引發早產.

  1.2、 炎癥因子

  母親感染與早產發生之間關聯密切, 已確定多個炎癥標記物用于早產的判斷[6,7].胎膜早破除與金屬蛋白酶 (matrix metal loproteinase, MMP) 激活、細胞凋亡相關外, 還與炎癥因子的激活相關.炎癥因子包括游離的細胞間黏附分子1 (intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1) 、白介素 (interleukin, IL) -2、6、12、18、1β、腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor α, TNF-α) 、干擾素γ (interferon γ, IFN-γ) , 表皮生長因子 (epidermal growth factor, EGF) 、C反應蛋白 (creactive protein, CRP) 等[8].Cordeiro等[9]認為, 由于炎癥級聯內細胞因子之間復雜的相互作用, 多個生物標志物的組合會比單個生物標志物的預測更有價值.使用正交投影法對隱式結構判別分析 (orthogonal projections to latent structures discriminant analysis, OPLS-DA) 對臍帶血中27種細胞因子 (包括促炎因子、抗炎因子、趨化因子、神經營養因子、金屬蛋白酶5類) 進行分析, 產生了預測早產的模型, 按其預測強度依次為:游離的腫瘤壞死因子受體1 (soluble tumor necrosis factor receptor 1, sTNF-R1) 、神經營養因子3 (neurotrophin 3, NT-3) 、IL-4、腦源性神經營養因子 (brain derived neurotrophic factor, BDNF) 、基質金屬蛋白酶9 (matrix metalloproteinase 9, MMP-9) 、髓系細胞上表達的觸發受體1 (triggering receptor expressed on myeloid cells 1, TREM1) 、TNF-α、IL-5和IL-10等細胞因子.

早產相關的高敏感性預測因子篩選

  1.3、 抑癌因子2 (suppression of tumorigenesis 2, ST2)

  ST2基因位于人2號染色體上, 兩個主要產物區域跨膜受體在Th2上表達或者表達為游離ST2 (sST2) .IL-33是ST2受體的配體, 刺激Th2型免疫應答.sST2可中斷這種相互作用, sST2結合IL-33并抑制IL-33的功能.sST2參與調節Th1/Th2相關免疫應答和炎癥反應的調節, 同時可通過toll樣受體2 (toll-like receptor 2, TLR-2) 和toll樣受體4 (toll-like receptor 4, TLR- 4) 的負調控性質發揮抗炎作用.Stampalija等[10]發現在羊膜內感染和急性絨毛膜羊膜炎的早產人群中, 羊水中的sST2濃度及其mRNA表達降低, 表明羊膜內感染中sST2濃度的降低可能會促進促炎癥反應.

  1.4、 炎癥相關糖蛋白

  免疫球蛋白超家族的晚期糖基化終產物受體 (receptor for advanced glycation endproduct, RAGE) 表達于與免疫炎癥反應和動脈粥樣硬化相關的多種細胞類型, 如單核細胞、巨噬細胞和內皮細胞, 介導細胞遷移, 繼而導致促炎、促血栓形成分子的上調.主要通過核因子κB (nuclear factor kappa B, NF-κB) 和促分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 激活[11].NF-κB受體活化因子配體 (receptor activator for nuclear factor-κB ligand, RANKL) 是來自TNF蛋白家族的II型細胞膜糖蛋白, 存在于成骨細胞、T淋巴細胞、周圍淋巴結、骨骼和胎兒肝臟內.NF-κB受體激活劑 (receptor activator for nuclear factor-κB, RANK) 也屬于TNF家族, 與RANKL結合后, 受體經歷三聚反應, 其啟動細胞內級聯反應, 導致細胞活化[12].有研究提示sRAGE (可溶性RAGE) 水平與分娩時胎齡和出生體重呈正相關, 提示sRAGE在早產的發病機制中具有潛在的保護作用, 而sRANKL (可溶性RANKL) 水平與妊娠呈負相關關系, 這兩者對早產的高敏感性與高陰性預測值都表明sRAGE和sRANKL在預測早產方面的有用性[13].

  1.5、 整合素樣金屬蛋白酶-2 (adisintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-2 motif, ADAMTS-2)

  ADAMTS-2是金屬蛋白酶家族的一種, 起到調節血管內平衡, 參與胎盤生成的作用, 并與多種生殖性疾病相關.Paquette等[14]對孕婦外周血單核細胞RNA測序發現ADAMTS-2作為外周血白細胞成熟的標志, 早產組孕婦其表達明顯增加.由于RNA測序的敏感性, 檢測ADAMTS-2的表達能作為自發性早產的預測指標.

  2、 內分泌相關蛋白分子

  2.1、 孕酮誘導阻斷因子 (progesterone-induced blocking factor, PIBF)

  孕酮依賴性免疫調節是確保足月妊娠的機制之一.在孕酮作用下, 產生介體 (PIBF) , PIBF將Th1/Th2之間的平衡移向Th2而改變細胞因子的分泌情況, 從而抑制NK活性并產生抗流產作用[15,16].通過體液中PIBF濃度的測量, 在妊娠24~28周PIBF值降低可預測早產[17].

  2.2 、妊娠相關蛋白A (pregnancy-associated plasma protein, PAPP-A)

  PAPP-A存在于母體血漿中, 是一種隨妊娠發展逐漸增加的大分子糖蛋白化合物, 由合體滋養層產生, 參與優勢卵泡合成、選擇與促性腺激素依賴性甾體激素的調節[18].PAPP-A一直被認為與妊娠期高血壓相關, 而Dane等[19]發現即使在沒有高血壓疾病的情況下孕早期PAPP-A水平較低的婦女有更高早期的風險發生早產, 能對早期早產起到預測作用.

  2.3 、腎素-血管緊張素系統 (renin-angiotensin system, RAS) 組分

  人類RAS參與螺旋動脈的重塑形成, 與胎兒和胎盤的生長發育有關.包括胎盤在內的人體內血管緊張素轉化酶ACE/ACE2 (angiotensin converting enzyme) 對于RAS平衡調控非常重要, 同時ACE、ACE2系統軸調節妊娠期的血管形成及子宮胎盤血流, 與胎兒組織器官生長發育密切相關[20].本研究小組的研究顯示, 母親及新生兒血漿血管緊張素1-7 (angiotensin 1-7) 水平降低是早產的獨立危險因素[21].因此, 母嬰Ang (1-7) 水平是早產的預測因子之一.

  2.4、 蛻膜衰老相關蛋白

  蛻膜衰老與早產存在密切關系.通過研究蛻膜衰老的機制, Gomez-Lopez等[22]發現早產人群與非早產人群的差異性表達, 多數與腫瘤抑制蛋白TP53 (tumor protein 53) 通路密切相關.對比早產與非早產人群的羊毛膜絨膜, 發現TP53表達、細胞周期蛋白激酶CDK2 (cyclin-dependent kinase 2) 和細胞周期蛋白CCNA2 (recombinant human cyclin-A2) , CCNB1 (recombinant human cyclin-B1) 和CCNE1 (recombinant human cyclin-E1) 的表達是下調的, 而P21的編碼基因CDKN1A表達上調, 同時衰老相關的β-半乳糖苷酶活性更高.

  3、 微小RNA (miRNA)

  超聲下測量子宮頸長度 (cervical length, CL) 是早產預測方式.近10年來宮頸處的miRNA的表達及其與宮頸長度的關系逐漸受到了關注.Elovitz等[23]分別對早產組及足月組孕婦取兩個時間點(20?2367(20?2367周及24?276724?2767周) 的宮頸細胞作了miRNA表達譜的對比分析, 發現包括miRNA-143等24個miRNA在兩組中的分布存在顯著差異, 且與宮頸長度呈負相關, 由此提出一種新模式:炎癥觸發導致選擇性miRNA上調, 又反過來作用于基質細胞, 最終引起子宮頸長度變短, 引發早產.

  4、 分娩啟動相關蛋白分子

  4.1、 胰島素樣生長因子結合蛋白-1 (IGFBP-1) 、胎兒纖維鏈接蛋白 (fFN)

  IGFBP-1和fFN是目前早產預測的兩項重要指標.IGFBP-1是由蛻膜細胞和肝細胞分泌, 在羊水的含量高于在母體血清中的含量.在分娩發動期間, 胎膜從蛻膜上脫落, 少量磷酸化IGFBP-1 (phosphorylated IGFBP-1, phIGFBP-1) 釋放到宮頸分泌物中[24].fFN是子宮絨毛膜細胞外的基質成分, 主要由滋養層細胞產生, 存在于絨毛膜與蛻膜之間, 為一種對絨毛膜和蛻膜起連接和黏附作用的糖蛋白.Tripathi等[25]發現在預測孕34周前和/或在1周內分娩方面, phIGFBP-1與fFN兩者指標相比較, 前者有著更高的靈敏度和陰性預測值.phIGFBP-1及fFN的快速檢測, 有助于確定早產風險高的孕婦, 為臨床應用提供依據.

  4.2、 鈣調蛋白1 (calponin-1)

  calponin是肌動蛋白絲相關的調控蛋白, 在平滑肌和非肌肉細胞中作為肌動蛋白激活的肌球蛋白ATP酶的抑制劑[26].Calponin-1是平滑肌中最豐富和特異的蛋白質.在孕中期和晚期, 子宮是包含最大量平滑肌和鈣調蛋白的器官.此外, 分娩過程的子宮收縮可能導致子宮肌層細胞破壞, 可能導致母體血清calponin-1水平升高.與唾液雌三醇, 催乳素、白細胞介素-6等生化標志物比較, calponin-1水平在短期 (7 d內) 預測早產的風險上具有更高的敏感度[27].宮頸長度測量值低于25 mm和母體血清calponin-1質量濃度高于2 ng/mL聯合使用, 其價值更大[27].

  5、 小結

  早產作為臨床上常見的一種不良妊娠結局, 不僅增加母嬰的近遠期并發癥發生風險, 對個人、家庭、社會也造成極大的負擔.早產的發生原因及機制較為復雜, 如炎癥、內分泌、母體基因背景等因素, 非單一因素所致, 而是多種因素在復雜發生機制共同作用導致的結果.預測早產的手段, 主要有母親的早產史以及宮頸長度測量.宮頸長度的測量在臨床中的開展, 有著相當大的難度.對初產婦或無早產史者, 早產的預測手段的臨床價值不大.因此, 從上述的預測因子篩選出早產相關的高敏感性預測因子, 并應用于臨床上預測或診斷早產, 為進一步研究早產提供依據.

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    論文來源參考:付錦嫻,陳友鵬,陳新.早產的發生機制及預測因子新進展[J].暨南大學學報(自然科學與醫學版),2019,40(04):334-338.
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